Zanaflex

Anonim

ZANAFLEX ®
(tizanidine hydrochloride) Kapsul

DESKRIPSI

Zanaflex® (tizanidine hydrochloride) adalah agonis alpha2-adrenergik pusat. Tizanidine HCl adalah serbuk putih halus putih, serbuk halus, yang tidak berbau atau dengan bau ciri khas yang samar-samar. Tizanidine sedikit larut dalam air dan metanol; kelarutan dalam air menurun apabila pH meningkat. Nama kimianya ialah 5-chloro-4- (2- imidazolin-2-ylamino) -2, 1, 3-benzothiadiazole monohydrochloride. Formula molekul Tizanidine ialah C 9 H 8 ClN 5 S-HCl, berat molekulnya adalah 290.2 dan formula strukturnya ialah:

Zanaflex Capsules® dibekalkan sebagai kapsul 2, 4, dan 6 mg untuk pentadbiran lisan. Zanaflex Capsules® mengandungi bahan aktif, tizanidine hydrochloride (2.29 mg bersamaan dengan asas tizanidine 2 mg, 4.58 mg bersamaan dengan 4 mg asas tizanidine, dan 6.87 mg bersamaan dengan asas 6 mg tizanidine), dan bahan tidak aktif, hipromelosa, silikon dioksida, sfera gula, titanium dioksida, gelatin, dan pewarna.

Tablet Zanaflex® dibekalkan sebagai tablet 4 mg untuk pentadbiran lisan. Tablet Zanaflex® mengandungi bahan aktif, tizanidine hydrochloride (4.58 mg bersamaan dengan 4 mg asas tizanidine), dan bahan-bahan yang tidak aktif, silikon dioksida koloid, asid stearat, selulosa mikrocrystalline dan laktosa anhydrous.

INDIKASI

Zanaflex adalah agonis alpha-2-adrenergik pusat yang ditunjuk untuk pengurusan spastik. Oleh kerana jangka pendek kesan terapeutik, rawatan dengan Zanaflex perlu dikhaskan untuk aktiviti harian dan masa apabila kelegaan spastik adalah yang paling penting (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN ).

DOSEN DAN PENTADBIRAN

Maklumat Dos

Tablet Zanaflex Capsules® atau Zanaflex® boleh ditetapkan dengan atau tanpa makanan. Apabila formulasi telah dipilih dan keputusan untuk diambil atau tanpa makanan telah dibuat, rejimen ini tidak boleh diubah.

Makanan mempunyai kesan yang kompleks terhadap farmakokinetik tizanidin, yang berbeza dengan formulasi yang berbeza. Kapsul Zanaflex dan tablet Zanaflex adalah bersamaan dengan satu sama lain di bawah keadaan puasa (lebih daripada 3 jam selepas makan), tetapi tidak di bawah keadaan makan (dalam masa 30 minit makan). Perbezaan farmakokinetik ini boleh menyebabkan perbezaan yang signifikan secara klinikal apabila menukar pentadbiran tablet dan kapsul dan apabila menukar pentadbiran antara keadaan makan atau berpuasa. Perubahan ini mungkin mengakibatkan peningkatan peristiwa buruk, atau aktiviti permulaan tertangguh atau lebih pantas, bergantung pada jenis suis. Atas sebab ini, presepter harus teliti dengan perubahan kinetik yang dikaitkan dengan keadaan yang berbeza (lihat PHARMACOLOGI KLINIKAL ).

Dos permulaan yang disyorkan ialah 2 mg. Kerana kesan puncak Zanaflex pada kira-kira 1 hingga 2 jam selepas dos dan hilang di antara 3 hingga 6 jam selepas dos, rawatan boleh diulang pada selang 6 hingga 8 jam, seperti yang diperlukan, hingga maksimum tiga dos dalam 24 jam.

Dos boleh secara beransur-ansur meningkat sebanyak 2 mg hingga 4 mg pada setiap dos, dengan 1 hingga 4 hari antara kenaikan dos, sehingga pengurangan nada otot yang memuaskan dicapai. Jumlah dos harian tidak boleh melebihi 36 mg. Dos tunggal yang melebihi 16 mg tidak dipelajari.

Dos dalam Pesakit dengan Kemandulan Renal

Zanaflex harus digunakan dengan berhati-hati dalam pesakit dengan kekurangan buah pinggang (pelepasan kreatinin <25 mL / min), kerana kelegaan dikurangkan lebih daripada 50%. Dalam pesakit ini, semasa titrasi, dos individu perlu dikurangkan. Jika dos yang lebih tinggi diperlukan, dosis individu dan bukannya frekuensi dos perlu ditingkatkan (lihat PERHATIAN DAN PESANAN ).

Dos dalam Pesakit dengan Kemerosotan Hepatik

Zanaflex harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang mengalami gangguan kejutan. Dalam pesakit ini, semasa titrasi, dos individu perlu dikurangkan. Jika dos yang lebih tinggi diperlukan, dosis individu dan bukannya kekerapan dos perlu ditingkatkan. Pemantauan tahap aminotransferase disarankan untuk garis dasar dan 1 bulan selepas dos maksimum dicapai, atau jika kecederaan hepatic disyaki. (lihat Gunakan Dalam Populasi Tertentu )

Penangguhan Dadah

Sekiranya terapi perlu dihentikan, terutamanya pada pesakit yang telah menerima dos yang tinggi (20 mg hingga 36 mg setiap hari) untuk tempoh yang lama (9 minggu atau lebih) atau yang mungkin sedang menjalani rawatan dengan narkotik, dos harus menurun secara perlahan ( 2 mg hingga 4 mg setiap hari) untuk meminimumkan risiko pengeluaran dan hipertensi rebound, takikardia, dan hipertonia (lihat Penyalahgunaan Dadah dan Ketergantungan ).

$config[ads_text5] not found

BAGAIMANA DIGUNAKAN

Borang dan Kekuatan Dos

Kapsul

  • 2 mg: Badan legap biru terang dengan cap legam cahaya biru dengan "2 MG" dicetak pada topi
  • 4 mg: Badan legap putih dengan topi leg biru dengan "4 MG" dicetak pada topi
  • 6 mg: Badan legap biru dengan jalur putih dan penutup legam biru dengan "6 MG" dicetak pada topi

Tablet

  • 4 mg putih, tablet tidak bersalut dengan skor quadrisecting di satu pihak dan debos dengan "A594" di sisi lain

Penyimpanan Dan Pengendalian

Zanaflex Capsules®

Kapsul Zanaflex Capsules ® (tizanidine hydrochloride) boleh didapati dalam tiga kekuatan sebagai dua keping kapsul gelatin keras yang mengandungi tizanidine hydrochloride 2.29 mg, 4.58 mg dan 6.87 mg, bersamaan dengan 2 mg, 4 mg dan 6 mg asas tizanidine.

  • Kapsul 2 mg mempunyai badan legap biru terang dengan topi leg cahaya biru dengan "2 MG" dicetak pada topi: botol 150 kapsul ( NDC 10144-602-15)
  • Kapsul 4 mg mempunyai badan legap putih dengan cap legam biru dengan "4 MG" dicetak pada topi: botol 150 kapsul ( NDC 10144-604-15)
  • Kapsul 6 mg mempunyai badan legap biru dengan jalur putih dan topi biru dengan "6 MG" dicetak pada kapsul: botol 150 kapsul ( NDC -10144-606-15)

Simpan pada 25 ° C (77 ° F); Lawatan yang dibenarkan ke 15-30 ° C (59-86 ° F) (lihat Suhu Bilik Kawalan USP ). Pengisian dalam bekas dengan penutupan tahan kanak-kanak.

$config[ads_text6] not found

Tablet Zanaflex®

Tablet Zanaflex ® (tizanidine hydrochloride) boleh didapati sebagai tablet 4 mg putih, tidak bersalut mengandungi tizanidine hydrochloride 4.58 mg, bersamaan dengan 4 mg asas tizanidine. Tablet mempunyai skor quadrisecting di satu pihak dan dibocorkan dengan "A594" di sisi lain. Tablet disediakan seperti berikut: botol 150 tablet ( NDC -10144-594-15).

Simpan pada 25 ° C (77 ° F); Lawatan yang dibenarkan ke 15-30 ° C (59-86 ° F) (lihat Suhu Bilik Kawalan USP ).

Pengisian dalam bekas dengan penutupan tahan kanak-kanak.

Dipasarkan dan Disebarkan oleh: Acorda Therapeutics Inc. Ardsley, NY 10502. Disemak: November 2013.

KESAN SAMPINGAN

Reaksi buruk yang berikut digambarkan di tempat lain di bahagian lain maklumat yang ditetapkan:

  • Hypotension (lihat PERHATIAN DAN PESANAN )
  • Cedera Hati (lihat PERHATIAN DAN PESANAN )
  • Sedasi (lihat PERHATIAN DAN PERLINDUNGAN )
  • Tanda-tanda seperti Hallucinosis / Psikotik (lihat PERHATIAN DAN PESANAN )
  • Reaksi Hypersensitivity (lihat PERHATIAN DAN PESANAN )

Pengalaman Ujian Klinikal

Oleh kerana kajian klinikal dijalankan di bawah keadaan yang berbeza-beza, kadar tindak balas yang buruk yang diperhatikan dalam kajian klinikal ubat tidak boleh dibandingkan dengan kadar dalam kajian klinikal ubat lain dan mungkin tidak mencerminkan kadar yang diamati dalam amalan klinikal.

Tiga kajian klinikal yang dikendalikan secara rawak, rawak, dan plasebo telah dijalankan untuk menilai kesan kawalan pancaran tizanidin. Dua kajian dijalankan pada pesakit dengan multiplesclerosis dan satu pesakit dengan kecederaan saraf tunjang. Setiap kajian mempunyai tempoh rawatan aktif selama 13 minggu yang merangkumi fasa titrasi 3 minggu ke dos maksimum yang boleh diterima sehingga 36 mg / hari dalam tiga dos dibahagikan, fasa dataran tinggi 9 minggu di mana dos tizanidine dipertahankan dan Tirus 1 minggu. Secara keseluruhannya, 264 pesakit menerima tizanidine dan 261 pesakit menerima plasebo. Sepanjang tiga kajian pesakit usia antara 15-69 tahun dan 51.4 peratus adalah wanita. Dos median semasa fasa dataran tinggi adalah dari 20-28 mg / hari.

Kesan yang paling kerap berlaku yang dilaporkan dalam pelbagai dos, kajian klinikal yang dikendalikan plasebo yang melibatkan 264 pesakit dengan spastik adalah mulut kering, somnolensi / sedasi, asthenia (kelemahan, kelesuan dan / atau kelesuan) dan pening. Tiga perempat daripada pesakit menilai kejadian sebagai ringan hingga sederhana dan satu perempat daripada pesakit yang menganggap kejadian itu teruk. Peristiwa-peristiwa ini nampaknya berkaitan dengan dos.

Jadual 1 menyenaraikan tanda-tanda dan gejala yang dilaporkan dalam lebih daripada 2% pesakit dalam tiga dos pelbagai, kajian plasebo yang menerima Zanaflex di mana frekuensi dalam kumpulan Zanaflex lebih besar daripada kumpulan plasebo. Untuk tujuan perbandingan, kekerapan sepadan dengan peristiwa (setiap 100 pesakit) di kalangan pesakit plasebo yang dirawat juga disediakan.

Jadual 1: Dos Pelbagai, Pengajian-Kawalan Placebo-Sering (> 2%) Kesan-kesan buruk yang dilaporkan untuk mana Insiden Tablet Zanaflex yang Lebih Besar daripada Placebo

AcaraPlacebo
N = 261
%
Tablet Zanaflex
N = 264
%
Mulut kering1049
Somnolence1048
Asthenia *1641
Pening416
UTI710
Jangkitan56
Sembelit14
Abnormaliti ujian hati26
Muntah03
Gangguan ucapan03
Amblyopia (penglihatan kabur)<13
Kekerapan urin23
Sindrom selsema23
Dyskinesia03
Ketegangan<13
Pharyngitis13
Rhinitis23
* (kelemahan, keletihan, dan / atau keletihan)

Dalam dos tunggal, kajian plasebo yang melibatkan 142 pesakit dengan spastik kerana pelbagai sklerosis (Kajian 1) (lihat Kajian Klinikal ), pesakit secara spesifik ditanya sama ada mereka mengalami salah satu daripada empat tindak balas yang paling biasa: mulut kering, (mengantuk), asthenia (kelemahan, kelesuan dan / atau kelesuan) dan pening. Di samping itu, hipotensi dan bradikardia diperhatikan. Kejadian reaksi ini diringkaskan dalam Jadual 2. Peristiwa-peristiwa lain, pada umumnya, dilaporkan pada kadar 2% atau kurang.

Jadual 2: Dos Tunggal, Kajian Berkesan Placebo-Kesan-Kesan Berbahaya Umum yang Dilaporkan

AcaraPlacebo
N = 48
%
Zanaflex Tablet, 8mg,
N = 45
%
Zanaflex Tablet, 16 mg,
N = 49
%
Somnolence317892
Mulut kering357688
Asthenia *406778
Pening42245
Hypotension01633
Bradycardia0210
* (kelemahan, keletihan, dan / atau keletihan)

Pengalaman Post-Marketing

Reaksi buruk berikut telah dikenalpasti semasa penggunaan kelulusan pos Zanaflex. Kerana tindak balas ini dilaporkan secara sukarela dari populasi yang tidak menentu, tidak selalu mungkin untuk menganggarkan secara berkala frekuensi mereka atau mewujudkan hubungan kausal dengan pendedahan dadah.

Sesetengah kejadian seperti mulut, mulut kering, hipotensi, penurunan tekanan darah, bradikardia, pening, kelemahan atau asthenia, kekejangan otot, halusinasi, keletihan, kelainan ujian fungsi hati dan hepatotoxiciti, telah diperhatikan dalam ujian pasca pemasaran dan klinikal dan dibincangkan dalam bahagian sebelumnya dalam dokumen ini.

Reaksi buruk berikut telah dikenal pasti sebagai berlaku dalam pengalaman pemasaran pasca Zanaflex. Berdasarkan maklumat yang diberikan mengenai tindak balas ini, hubungan kausal dengan Zanaflex tidak dapat dikecualikan sepenuhnya. Acara-acara itu disenaraikan dalam usaha mengurangkan kepentingan klinikal; keterukan dalam penetapan pemasaran pos tidak dilaporkan.

  • Stevens Johnson Syndrome
  • Reaksi Anaphylactic
  • Dermatitis Exfoliative
  • Tachycardia ventrikular
  • Hepatitis
  • Kejutan
  • Kemurungan
  • Arthralgia
  • Paresthesia
  • Rash
  • Tremor

INTERAKSI DADAH

Fluvoxamine

Penggunaan bersamaan dengan fluvoxamine dan Zanaflex adalah kontraindikasi. Perubahan dalam farmakokinetik tizanidin apabila diberikan dengan fluvoxamine mengakibatkan tekanan darah berkurangan dengan ketara, rasa mengantuk, dan peningkatan kemerosotan psikomotor. (lihat PHARMACOLOGI KENDALIAN DAN KLINIKAL )

Ciprofloxacin

Penggunaan sebatian ciprofoxacin dan Zanaflex adalah kontraindikasi. Perubahan dalam farmakokinetik tizanidin apabila diberikan dengan ciprofloxacin mengakibatkan tekanan darah berkurangan dengan ketara, rasa mengantuk, dan peningkatan kemerosotan psikomotor (Lihat KONTRAK dan KLINIKAL PHARMACOLOGI )

Inhibitor CYP1A2 selain daripada Fluvoxamine dan Ciprofloxacin

Kerana interaksi ubat yang berpotensi, penggunaan Zanaflex dengan inhibitor CYP1A2 yang lain, seperti zileuton, fluoroquinolones selain daripada perencat CYP1A2 yang kuat (yang dikontraindikasikan), antiaritmik (amiodarone, mexiletine, propafenone, dan verapamil), cimetidine, famotidine, kontraseptif oral, acyclovir, dan ticlopidine) harus dielakkan. Jika penggunaannya secara klinikal diperlukan, terapi perlu dimulakan dengan dos 2 mg dan meningkat dalam 2-4 mg setiap hari berdasarkan tindak balas pesakit terhadap terapi. Jika reaksi buruk seperti hipotensi, bradikardia, atau mengantuk yang berlebihan berlaku, mengurangkan atau menghentikan terapi Zanaflex. (lihat PERHATIAN DAN PERLINDUNGAN dan PHARMACOLOGI KLINIKAL )

Kontraseptif oral

Penggunaan Zanaflex dengan kontraseptif oral tidak disyorkan. Walau bagaimanapun, jika penggunaan bersamaan diperlukan secara klinikal, mulakan Zanaflex dengan dos 2 mg tunggal dan peningkatan 2-4 mg setiap hari berdasarkan tindak balas pesakit terhadap terapi. Jika reaksi buruk seperti hipotensi, bradikardia, atau mengantuk yang berlebihan berlaku, mengurangkan atau menghentikan terapi Zanaflex. (lihat PHARMACOLOGI KLINIKAL )

Alkohol

Alkohol meningkatkan jumlah keseluruhan ubat dalam aliran darah selepas dos Zanaflex. Ini dikaitkan dengan peningkatan dalam tindak balas negatif Zanaflex. Kesan depresi CNS dari Zanaflex dan alkohol adalah aditif. (lihat PHARMACOLOGI KLINIKAL )

Depressants CNS yang lain

Kesan sedatif Zanaflex dengan depressants CNS (misalnya, benzodiazepin, opioid, antidepresan tricyclic) mungkin aditif. Pantau pesakit yang mengambil Zanaflex dengan depressan CNS yang lain untuk simptom pengsan yang berlebihan. (lihat PHARMACOLOGI KLINIKAL )

agonis α2-adrenergik

Kerana kesan hipotensi mungkin kumulatif, tidak disyorkan bahawa Zanaflex digunakan dengan agonis α2-adrenergik yang lain. (lihat PERHATIAN DAN PESANAN )

Penyalahgunaan Dadah Dan Ketergantungan

Penyalahgunaan

Potensi pelanggaran tidak dinilai dalam kajian manusia. Tikus dapat membezakan tizanidine dari saline dalam paradigma diskriminasi standard, selepas latihan, tetapi gagal untuk umumkan kesan morfin, kokain, diazepam, atau phenobarbital kepada tizanidine.

Ketergantungan

Tizanidine berkait rapat dengan clonidine, yang sering disalahgunakan bersama dengan narkotik dan diketahui menyebabkan gejala rebound apabila pengeluaran mendadak. Tiga kes gejala rebound pada pengeluaran tizanidine secara tiba-tiba telah dilaporkan. Laporan kes menunjukkan bahawa pesakit ini juga menyalahgunakan narkotik. Gejala-gejala pengeluaran termasuk hipertensi, takikardia, hipertonia, gegaran, dan kebimbangan. Gejala pengeluaran lebih berkemungkinan berlaku dalam kes di mana dos tinggi digunakan, terutamanya untuk tempoh yang berpanjangan, atau dengan menggunakan narkotik bersamaan. Jika terapi perlu dihentikan, dos harus dikurangkan perlahan-lahan untuk mengurangkan risiko gejala pengeluaran (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN ).

Monyet ditunjukkan untuk menguruskan diri tizanidine dalam cara yang bergantung kepada dos, dan pemberhentian tiba-tiba tizanidine menghasilkan tanda-tanda penarikan sementara pada dos> 35 kali maksimum dos manusia yang disyorkan pada mg / m². Tanda-tanda penarikan diri sementara ini (peningkatan pergerakan, tingkah laku badan, dan kelakuan aversif ke arah pemerhati) tidak dibalikkan oleh pentadbiran tidak.

AMARAN

Termasuk sebagai sebahagian daripada bahagian PRECAUTIONS .

LANGKAH-LANGKAH

Hypotension

Tizanidine adalah agonis α2-adrenergik yang boleh menghasilkan hipotensi. Syncope telah dilaporkan dalam penetapan pemasaran pos. Kemungkinan hipotensi yang ketara mungkin dapat dikurangkan dengan titrasi dos dan dengan menumpukan perhatian pada tanda-tanda dan simptom hipotensi sebelum kemajuan dos. Di samping itu, pesakit yang bergerak dari selekoh ke kedudukan tegak tetap boleh meningkatkan risiko hipotensi dan kesan ortostatik.

Pantau hipotensi apabila Zanaflex digunakan pada pesakit yang menerima terapi antihipertensi serentak. Tidak disyorkan bahawa Zanaflex digunakan dengan agonis α2- adrenergik yang lain. Hipotensi ketara secara klinikal (penurunan dalam kedua-dua tekanan sistolik dan diastolik) telah dilaporkan dengan pentadbiran bersama sama ada fluvoxamine atau ciprofloxacin dan dos tunggal 4 mg Zanaflex. Oleh itu, penggunaan Zanaflex bersamaan dengan fluvoxamine atau dengan ciprofloxacin, perencat yang kuat dari CYP1A2, adalah kontraindikasi (lihat KONTRAINDIKASI DAN INTERAKSI OLEH ).

Risiko Cedera Hati

Zanaflex boleh menyebabkan kecederaan hati hepatoselular. Zanaflex harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan apa-apa kemerosotan hepatik. Pemantauan tahap aminotransferase disarankan untuk garis dasar dan 1 bulan selepas dos maksimum dicapai, atau jika kecederaan hepatic disyaki. (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN dan Penggunaan Dalam Populasi Tertentu )

Sedasi

Zanaflex boleh menyebabkan penenang, yang boleh mengganggu aktiviti seharian. Dalam pelbagai kajian dos, kelaziman pesakit dengan sedasi memuncak selepas minggu pertama titrasi dan kemudian kekal stabil untuk tempoh fasa penyelenggaraan kajian. Kesan tekanan depresi CNS Zanaflex dengan alkohol dan tekanan darah tinggi yang lain (misalnya, benzodiazepin, opioid, antidepresan tricyclic) mungkin aditif. Pantau pesakit yang mengambil Zanaflex dengan depressan CNS yang lain untuk simptom pengsan yang berlebihan. (lihat INTERAKSI OLEH )

Gejala-gejala seperti Hallucinosis / Psikotik

Penggunaan Zanaflex telah dikaitkan dengan halusinasi. Halus, halusinasi visual atau khayalan telah dilaporkan dalam 5 dari 170 pesakit (3%) dalam dua kajian klinik terkawal Amerika Utara. Kebanyakan pesakit sedar bahawa kejadian itu tidak benar. Satu pesakit mengalami psikosis dalam hubungan dengan halusinasi. Satu pesakit di kalangan 5 ini terus mengalami masalah selama sekurang-kurangnya 2 minggu selepas pemberhentian tizanidine. Pertimbangkan untuk menghentikan Zanaflex pada pesakit yang membangunkan halusinasi.

Interaksi dengan CYP1A2 Inhibitors

Kerana interaksi ubat potensial, Zanaflex dikontraindikasikan pada pesakit yang mengambil inhibitor CYP1A2 yang kuat, seperti fluvoxamine atau ciprofloxacin. Reaksi buruk seperti hipotensi, bradikardia, atau pengantian yang berlebihan boleh berlaku apabila Zanaflex diambil dengan perencat CYP1A2 yang lain, seperti zileuton, fluoroquinolones selain daripada ciprofloxacin (yang dikontraindikasikan), antiaritmik (amiodarone, mexiletine, propafenone), cimetidine, famotidine, oral kontraseptif, acyclovir, dan ticlopidine). Penggunaan bersesuaian harus dielakkan melainkan keperluan untuk terapi Zanaflex secara klinikal jelas. Dalam kes sedemikian, gunakan dengan berhati-hati. (lihat INTERAKSI OLEH DAN PHARMACOLOGI KLINIKAL )

Reaksi Hypersensitivity

Zanaflex boleh menyebabkan anafilaksis. Tanda dan gejala termasuk kompromi pernafasan, urtikaria, dan angioedema tekak dan lidah telah dilaporkan. Pesakit perlu dimaklumkan mengenai tanda-tanda dan gejala tindak balas alahan yang teruk dan diarahkan untuk menghentikan Zanaflex dan mendapatkan rawatan perubatan segera jika tanda-tanda dan gejala-gejala tersebut berlaku. (lihat CONTRAINDICATIONS )

Meningkatkan Risiko Reaksi Berbahaya pada Pesakit dengan Kemerosotan Renal

Zanaflex harus digunakan dengan berhati-hati dalam pesakit dengan kekurangan buah pinggang (pelepasan kreatinin <25 mL / min), kerana kelegaan dikurangkan lebih daripada 50%. Dalam pesakit ini, semasa titrasi, dos individu perlu dikurangkan. Jika dos yang lebih tinggi diperlukan, dosis individu dan bukannya kekerapan dos perlu ditingkatkan. Pesakit-pesakit ini perlu dipantau dengan teliti untuk permulaan atau peningkatan keterukan kejadian buruk yang biasa (mulut kering, sakit kepala, asthenia dan pening) sebagai penunjuk potensi berlebihan. (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN dan Penggunaan Dalam Populasi Tertentu )

Pengeluaran Reaksi Berbahaya

Pengambilan tindak balas yang merugikan termasuklah reboundhypertension, takikardia, dan hypertonia. Untuk mengurangkan risiko tindak balas ini, terutamanya pada pesakit yang telah menerima dos yang tinggi (20 hingga 28 mg setiap hari) untuk tempoh masa yang lama (9 minggu atau lebih) atau yang mungkin menjalani rawatan bersama narkotik, dos tersebut perlu dikurangkan perlahan (2 hingga 4 mg sehari). (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN )

Toksikologi Nonklinikal

Karsinogenesis, mutagenesis, penurunan kesuburan

Karsinogenesis

Tizanidine diberikan kepada tikus selama 78 minggu pada dosis oral hingga 16 mg / kg / hari, iaitu 2 kali maksimum dos manusia yang disyorkan (MRHD) berdasarkan mg / m². Tizanidine diberikan kepada tikus selama 104 minggu pada dosis oral hingga 9 mg / kg / hari, iaitu 2.5 kali MRHD berdasarkan mg / m². Tiada peningkatan dalam tumor sama ada dalam spesies.

Mutagenesis

Tizanidine negatif dalam in vitro (mutasi mutasi bakteria (Ames), mutasi gen mamalia, dan ujian kromosomalaberasi dalam sel mamalia) dan dalam vivo (sumsum tulang micronucleus, andcytogenetics).

Kemerosotan kesuburan

Pentadbiran mulut tizanidin menghasilkan kesuburan yang dikurangkan pada tikus lelaki dan wanita mengikut dos masing-masing sebanyak 30 dan 10 mg / kg / hari. Tiada kesan ke atas kesuburan diperhatikan pada dos 10 (lelaki) dan 3 (wanita) mg / kg / hari, masing-masing adalah 8 dan 3 kali, MRHD pada asas mg / m²).

Gunakan dalam Populasi Tertentu

Kehamilan

Kategori Kehamilan C

Zanaflex belum dikaji pada wanita hamil. Zanaflex perlu diberikan kepada wanita hamil hanya jika manfaat melebihi risiko kepada janin yang belum lahir. Kajian pembiakan dilakukan pada tikus pada dos 3 mg / kg, bersamaan dengan maksimum dos manusia yang disyorkan pada mg / m², dan pada arnab pada 30 mg / kg, 16 kali maksimum dos manusia yang dicadangkan pada mg / m², tidak menunjukkan bukti teratogenisiti. Tizanidine pada dos yang bersamaan dengan dan sehingga 8 kali maksimum dos manusia disyorkan pada mg / m² asas peningkatan tempoh kehamilan dalam tikus. Kehilangan prenatal dan postnatal pup meningkat dan pencernaan perkembangan berlaku. Kehilangan post-implantasi dinaikkan pada arnab pada dos 1 mg / kg atau lebih besar, sama dengan atau lebih besar daripada 0.5 kali maksimum dos manusia yang disyorkan pada mg / m².

Ibu mengandung

Ia tidak diketahui sama ada dadah ini dikumuhkan dalam susu manusia. Kerana banyak ubat yang dikeluarkan dalam susu manusia, berhati-hati harus dijalankan apabila Zanaflex ditadbirkan kepada wanita yang menyusu.

Penggunaan pediatrik

Keselamatan dan keberkesanan dalam pesakit pediatrik tidak ditubuhkan.

Penggunaan geriatrik

Zanaflex diketahui banyak diekskresikan oleh buah pinggang, dan risiko reaksi buruk terhadap ubat ini mungkin lebih besar pada pesakit yang mengalami fungsi buah pinggang yang merosot. Kerana pesakit-pesakit yang lebih tua lebih cenderung mempunyai fungsi renal menurun, penjagaan harus diambil dalam pemilihan dos, dan mungkin berguna untuk memantau fungsi buah pinggang. Kajian klinikal Zanaflex tidak termasuk bilangan subjek yang berumur 65 tahun ke atas untuk menentukan sama ada mereka bertindak balas dengan cara yang berbeza daripada subjek yang lebih muda. Perbandingan silang data farmakokinetik berikut pentadbiran dos tunggal 6 mg Zanaflex menunjukkan bahawa subjek yang lebih muda membersihkan ubat empat kali lebih cepat daripada subjek orang tua. Pada pesakit tua dengan kekurangan buah pinggang (pelepasan kreatinin <25 mL / min), pelepasan tizanidine dikurangkan lebih daripada 50% berbanding subjek orang tua yang sihat; ini akan dijangka membawa kepada kesan klinikal yang lebih lama. Semasa titrasi, dos individu perlu dikurangkan. Jika dos yang lebih tinggi diperlukan, dosis individu dan bukannya kekerapan dos perlu ditingkatkan. Pantau pesakit tua kerana mereka mungkin mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk tindak balas negatif yang berkaitan dengan Zanaflex.

Fungsi Renal Gangguan

Zanaflex diketahui banyak diekskresikan oleh buah pinggang, dan risiko reaksi buruk terhadap ubat ini mungkin lebih besar pada pesakit yang mengalami fungsi buah pinggang yang merosot. Pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang (pelepasan kreatinin <25 mL / min) dikurangkan lebih daripada 50%. Dalam pesakit ini, semasa titrasi, dos individu perlu dikurangkan. Jika dos yang lebih tinggi diperlukan, dosis individu dan bukannya kekerapan dos perlu ditingkatkan. Pesakit-pesakit ini perlu dipantau dengan teliti untuk permulaan atau peningkatan keterukan kejadian buruk yang biasa (mulut kering, sakit kepala, asthenia dan pening) sebagai penunjuk potensi berlebihan. (lihat DOSEN DAN PENTADBIRAN, AMARAN DAN PENCEGAHAN dan PHARMACOLOGI KLINIKAL )

Fungsi Hepatik terjejas

Pengaruh keracunan hepatik terhadap farmakokinetik tizanidine tidak dinilai. Kerana tizanidine secara meluas dimetabolismakan dalam hati, keraguan hati akan dijangka mempunyai kesan yang signifikan terhadap farmakokinetik tizanidin. (lihat DOSING DAN PENTADBIRAN, AMARAN DAN PENCEGAHAN, dan PHARMACOLOGI KLINIKAL ).

OVERDOSE

Kajian semula pangkalan data pengawasan keselamatan menunjukkan kes-kes yang berlebihan Zanaflex yang disengajakan dan tidak disengajakan. Beberapa kes yang mengakibatkan kematian dan banyak overdosis yang disengajakan adalah dengan pelbagai ubat termasuk depressants CNS. Manifestasi klinik overdosis tizanidine konsisten dengan farmakologi yang diketahui. Dalam majoriti kes penurunan sensorium diperhatikan termasuk keletihan, kelesuan, kekeliruan dan koma. Fungsi jantung yang tertekan juga diperhatikan termasuk kebanyakan seringadikardia dan hipotensi. Kemurungan pernafasan adalah satu lagi ciri umum tizanidine yang berlebihan.

Sekiranya berlebihan berlaku, langkah-langkah asas untuk memastikan kecukupan saluran udara dan pemantauan sistem kardiovaskular dan pernafasan perlu dilakukan. Tizanidine adalah ubat larut lipid, yang hanya sedikit larut dalam air dan metanol. Oleh itu, dialisis tidak mungkin menjadi kaedah yang berkesan untuk mengeluarkan dadah dari badan. Secara umumnya, gejala-gejala akan tamat dalam masa satu hingga tiga hari selepas pemberhentian tizanidin dan pentadbiran terapi yang sesuai. Oleh kerana mekanisme tindakan yang sama, gejala dan pengurusan overdosis tizanidine adalah serupa dengan overdosis clonidine berikut. Untuk maklumat terkini tentang pengurusan berlebihan, hubungi pusat kawalan racun.

CONTRAINDICATIONS

Zanaflex dikontraindikasikan dalam pesakit yang merangsang CYP1A2, seperti fluvoxamine atau Ciprofloxacin (lihat INTERAKSI OLEH).

PHARMACOLOGY KLINIKAL

Mekanisme tindakan

Tizanidine adalah agonis reseptor alpha-2-adrenergik dan mungkin mengurangkan spastik dengan meningkatkan perencatan presinaptik neuron motor. Kesan tizanidin adalah lebih besar pada laluan polysynaptic. Kesan keseluruhan tindakan ini difikirkan untuk mengurangkan fasilitasi neuron motor tulang belakang.

Farmakokinetik

Penyerapan dan Pengedaran

Berikutan pentadbiran lisan, tizanidine pada asasnya sepenuhnya diserap. Keadaan bioavailabiliti lisan mutlak tizanidine adalah kira-kira 40% (CV = 24%), disebabkan oleh metabolisme hepatik lulus yang meluas. Tizanidine diedarkan secara meluas di seluruh badan dengan jumlah purata pengedaran keadaan 2.4 L / kg (CV = 21%) berikutan pentadbiran intravena dalam sukarelawan dewasa yang sihat. Tizanidine adalah kira-kira 30% terikat kepada protein plasma.

Perbezaan antara Zanaflex Capsules® dan Zanaflex® Tablet

Tablet Zanaflex Capsules® dan Zanaflex® bersesuaian dengan satu sama lain di bawah keadaan puasa, tetapi tidak di bawah syarat makan. Satu dos sama ada dua tablet 4 mg atau dua kapsul 4 mg ditadbir di bawah keadaan makan dan puasa dalam label terbuka, empat tempoh, kajian crossover rawak dalam 96 sukarelawan manusia, yang mana 81 adalah layak untuk analisis statistik. Berikutan pentadbiran lisan sama ada tablet atau kapsul (dalam keadaan berpuasa), kepekatan plasma puncak tizanidine berlaku 1.0 jam selepas dos dengan separuh hayat kira-kira 2 jam. Apabila dua tablet 4 mg diberikan dengan makanan, kepekatan plasma maksimal meningkat sebanyak kira-kira 30%, dan masa median ke kepekatan plasma puncak meningkat sebanyak 25 minit, hingga 1 jam dan 25 minit. Sebaliknya, apabila dua 4 mg kapsul diberikan dengan makanan, kepekatan plasma maksimal menurun sebanyak 20%, masa median untuk kepekatan plasma puncak meningkat 2 hingga 3 jam. Oleh itu, Cmax min bagi kapsul apabila diberi makanan adalah lebih kurang 66% Cmax untuk tablet apabila ditadbir dengan makanan.

Makanan juga meningkatkan tahap penyerapan untuk tablet dan kapsul. Peningkatan dengan tablet (~ 30%) jauh lebih besar daripada dengan kapsul (~ 10%). Akibatnya apabila masing-masing ditadbir dengan makanan, jumlah yang diserap dari kapsul itu adalah sekitar 80% dari jumlah yang diserap dari tablet. Pentadbiran kandungan kapsul yang ditaburi di apel tidak bersamaan dengan pentadbiran kapsul utuh di bawah keadaan puasa. Pentadbiran kandungan kapsul pada applesauce menghasilkan kenaikan 15% -20% dalam Cmax dan AUC daripada tizanidine dan penurunan 15 minit dalam masa dan masa ketinggian median untuk tumpuan puncak berbanding dengan pentadbiran kapsul utuh semasa berpuasa.

Rajah 1: Purata Tizanidine Konsentrasi vs Profil Masa Untuk Tablet Zanaflex dan Kapsul (2 × 4 mg) Di bawah Syarat-syarat Fasted and Fed

Metabolisme dan ekskresi

Tizanidine mempunyai farmakokinetik linear berbanding dos yang dikaji dalam pembangunan klinikal (1-20 mg). Tizanidine mempunyai separuh hayat kira-kira 2.5 jam (CV = 33%). Kira-kira 95% daripada dos yang ditadbir dimetabolismakan. Enzim isookimik sitokrom utama yang terlibat dalam metabolisme tizanidine ialah CYP1A2. Metabolit Tizanidine tidak diketahui aktif; separuh hayat mereka berkisar antara 20 hingga 40 jam.

Berikutan dos tunggal dan berbilang 14 C-tizanidine, purata 60% dan 20% daripada jumlah radioaktiviti telah pulih dalam air kencing dan najis masing-masing.

Populasi Khas

Kesan Umur

Tiada kajian farmakokinetik khusus dijalankan untuk menyiasat kesan usia. Perbandingan silang kajian data farmakokinetik berikut pentadbiran dos tunggal 6 mg Zanaflex menunjukkan bahawa subjek yang lebih muda membersihkan ubat empat kali lebih cepat daripada subjek-subjek tua. Zanaflex belum dinilai pada kanak-kanak. (lihat Penggunaan dalam Populasi Tertentu )

Kemerosotan hepatik

Pengaruh keracunan hepatik terhadap farmakokinetik tizanidine tidak dinilai. Kerana tizanidine secara meluas dimetabolismakan dalam hati, keraguan hati akan dijangka mempunyai kesan yang signifikan terhadap farmakokinetik tizanidin. Zanaflex tidak disyorkan dalam populasi pesakit ini (lihat Penggunaan dalam Populasi Spesifik )

Kerosakan buah pinggang

Pelepasan Tizanidine dikurangkan oleh lebih daripada 50% pesakit tua dengan kekurangan buah pinggang (pelepasan kreatinin <25 mL / min) berbanding subjek tua yang sihat; ini akan dijangka membawa kepada kesan klinikal yang lebih lama. Zanaflex harus digunakan dengan berhati-hati dalam pesakit yang mengalami kerosakan renal (lihat PERHATIAN DAN PEMECAHAN dan Penggunaan Dalam Populasi Spesifik ).

Kesan Jantina

Tiada kajian farmakokinetik khusus dijalankan untuk menyiasat kesan jantina. Analisis retrospektif data farmakokinetik, bagaimanapun, selepas pentadbiran dos tunggal dan berbilang 4 mg Zanaflex menunjukkan bahawa jantina tidak mempunyai kesan ke atas farmakokinetik tizanidin.

Kesan Race

Perbezaan farmakokinetik kerana perlumbaan tidak dipelajari.

Interaksi dadah

Perencat CYP1A2

Interaksi antara Zanaflex dan baik fluvoxamine atau ciprofloxacin kemungkinan besar disebabkan oleh penghambatan CYP1A2 oleh fluvoxamine atau ciprofloxacin. Kesan fluvoxamine pada farmakokinetik dos 4 mg Zanaflex telah dikaji dalam 10 subjek yang sihat. Cmax, AUC, dan separuh hayat tizanidine meningkat sebanyak 12 kali ganda, 33 kali ganda, dan 3 kali ganda. Kesan Ciprofloxacin pada farmakokinetik dos 4 mg Zanaflex telah dikaji dalam 10 mata pelajaran yang sihat. Cmax dan AUC daripada tizanidine meningkat masing-masing 7 kali ganda dan 10 kali ganda. (lihat CONTRAINDICATIONS )

Walaupun tidak ada kajian klinikal yang menilai kesan perencat CYP1A2 lain pada tizanidine, perencat CYP1A2 lain seperti zileuton, fluoroquinolon lain, antiaritmik (amiodarone, mexiletine, propafenone dan verapamil), cimetidine, pil kontraseptif famotidine, acyclovir dan ticlopidine, mungkin juga membawa kepada peningkatan ketara dalam kepekatan darah tizanidine (lihat PERHATIAN DAN PESANAN).

Kajian in vitro terhadap cytochrome isoenzym P450 yang menggunakan mikrosom hati manusia menunjukkan bahawa kedua-dua tizanidine mahupun metabolit utama mungkin menjejaskan metabolisme ubat-ubatan lain yang dimetabolisme oleh isoenzim P450 cytochrome.

Kontraseptif oral

Tiada kajian farmakokinetik khusus dijalankan untuk menyiasat interaksi antara kontraseptif dan Zanaflex. Analisis retrospektif data farmakokinetik penduduk mengikut pentadbiran dos tunggal dan berbilang 4 mg Zanaflex, bagaimanapun, menunjukkan bahawa wanita secara serentak menggunakan kontraseptif oral mempunyai pelepasan tizanidine sebanyak 50% berbanding dengan wanita yang tidak menggunakan kontraseptif oral (lihat PERHATIAN DAN PREPAUT ).

Acetaminophen

Tizanidine menangguhkan Tmax ofacetaminophen sebanyak 16 minit. Acetaminophen tidak menjejaskan farmakokinetik tizanidin.

Alkohol

Alkohol meningkatkan AUC daripada tizanidine dengan kira-kira 20%, sementara juga meningkatkan Cmaxnya dengan kira-kira 15%. Ini dikaitkan dengan peningkatan kesan sampingan tizanidine. Kesan depresi CNS terhadap tizanidine dan alkohol adalah aditif.

Pengajian Klinikal

Keupayaan Tizanidine untuk mengurangkan nada otot yang meningkat yang dikaitkan dengan spastik telah ditunjukkan dalam dua kajian yang mencukupi dan dikawal dengan baik pada pesakit yang mengalami kecederaan kanser sklerosis berbilang (Kajian 1 dan 2).

Kajian Dos-Single di Pesakit dengan Sclerosis Pelbagai dengan Spasticity

Dalam Kajian 1, pesakit dengan multiple sclerosis telah rawak untuk menerima dos ubat tunggal atau plasebo oral. Pesakit dan penilai adalah buta terhadap tugasan rawatan dan usaha dibuat untuk mengurangkan kemungkinan penilai akan menyedari secara tidak langsung tugasan rawatan (contohnya, mereka tidak memberi penjagaan langsung kepada pesakit dan dilarang meminta soalan tentang kesan sampingan). Secara keseluruhan, 140 pesakit menerima plasebo, 8 mg atau 16 mg Zanaflex.

Tindak balas dinilai dengan pemeriksaan fizikal; Nada otot dinilai pada skala 5 titik (skor Ashworth), dengan skor 0 digunakan untuk menggambarkan nada otot normal. Skor 1 menunjukkan tangkapan spastik sedikit manakala skor 2 menunjukkan rintangan otot yang lebih ketara. Skor 3 digunakan untuk menggambarkan peningkatan nada yang besar, menjadikan pergerakan pasif sukar. Otot yang diobrolkan oleh spastik diberi skor 4. Kaitan spasm juga dikumpulkan. Penilaian dibuat pada 1, 2, 3 dan 6 jam selepas rawatan. Pengurangan statistik secara signifikan terhadap skor Ashworth untuk Zanaflex berbanding plasebo dikesan pada 1, 2 dan 3 jam selepas rawatan. Rajah 2 di bawah menunjukkan perbandingan perubahan purata dalam nada otot dari garis dasar seperti yang diukur oleh skala Ashworth. Pengurangan yang paling dalam nada otot adalah 1 hingga 2 jam selepas rawatan. Dengan 6 jam selepas rawatan, nada otot dalam 8 dan 16 mg kumpulan Zanaflex tidak dapat dibezakan daripada nada otot dalam pesakit yang dijangkiti plasebo. Dalam pesakit yang diberikan, peningkatan nada otot berkorelasi dengan kepekatan plasma. Kepekatan plasma adalah pemboleh ubah dari pesakit kepada pesakit pada dos tertentu. Walaupun 16 mg menghasilkan kesan yang lebih besar, kesan negatif termasuk hipotensi lebih biasa dan lebih teruk daripada dalam kumpulan 8 mg. Tiada perbezaan dalam jumlah spasme yang berlaku dalam setiap kumpulan.

Gambar 2: Kajian Dos Tunggal-Ubah Perubahan dalam Nada Otot dari Baseline Seperti yang Diukur oleh Skala Ashworth ± 95% Selang Keyakinan (Skor Ashworth Negatif Menandakan Peningkatan pada Nada Otot dari Baseline)

Kajian Tujuh Minggu di Pesakit dengan Kecederaan Cord Tulang Belakang dengan Spastik

Dalam kajian selama 7 minggu (Kajian 2), 118 pesakit dengan kecacatan menengah untuk kecederaan saraf tunjang adalah rawak kepada plasebo atau Zanaflex. Langkah-langkah yang serupa dengan yang diambil dalam kajian pertama telah digunakan untuk memastikan integriti pembedahan.

Patients were titrated over 3 weeks up to a maximum tolerated dose or 36 mg daily given in three unequal doses (eg, 10 mg given in the morning and afternoon and 16 mg given at night). Patients were then maintained on their maximally tolerated dose for 4 additional weeks (ie, maintenance phase). Throughout the maintenance phase, muscle tone was assessed on the Ashworth scale within a period of 2.5 hours following either the morning or afternoon dose. The number of daytime spasms was recorded daily by patients.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

MAKLUMAT PESAKIT

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

Kategori Popular